El Museo nació en 1973 como iniciativa de la comunidad, que representada por una comisión cultural, propuso a las autoridades la creación de una entidad que llevara el nombre de Museo Regional de Atacama y de un comité que velara por su desarrollo. La Residencia de los Intendentes, en calle Atacama 630, albergó a la naciente institución.
Se inauguró, el 8 de diciembre de 1973, con la exhibición de colecciones arqueológicas, mineralógicas e históricas provenientes de la Universidad Técnica del Estado, la Escuela Normal Rómulo J. Peña, el Liceo de Hombres de Copiapó, El Centro Cultural Jotabeche, la Ilustre Municipalidad de Copiapó, y algunos particulares.
Un año más tarde, los fundadores del Museo solicitaron su incorporación a la Dirección de Bibliotecas, Archivos y Museos, situación que se oficializó en un decreto fechado el 19 de abril de 1974.
Debido a la demolición de la Casa de los Intendentes, el Museo debió trasladarse a la ex sede de la Universidad Técnica del Estado.
En 1978 el Museo se trasladó a una nueva dependencia, Villa El Sol. Sin embargo, esta sede sólo permitía la exhibición, pues no contaba con el espacio y los recursos para la constante investigación, documentación, difusión y ampliación de las colecciones. Ante esta necesidad, el Museo fue trasladado al restaurado edificio patrimonial conocido como la Casa de los Hermanos Matta Goyenechea, declarado Monumento Nacional según decreto Nº 1813 del 29/06/79. En este nuevo espacio se instaló una nueva exhibición que fue inaugurada en 1982.
Desde 1997, a través del Proyecto de habilitación, documentación y conservación de colecciones, la Institución experimentó un importante proceso de modernización, que se tradujo en la remodelación de sus espacios, la implementación de una nueva museografía con elementos interactivos; la adquisición de moderno equipamiento; el desarrollo de publicaciones y actividades de extensión; la instalación de un laboratorio de conservación, taller de registro y documentación; de depósitos de colecciones; un taller de diseño museográfico; y una sala múltiple.
A través de estas mejoras y la labor de sus profesionales, administrativos y auxiliares, el Museo ha continuando su labor en la custodia y difusión del patrimonio cultural de la región de Atacama.
